Sulforaphane et Alzheimer

J'ai vu plusieurs membres de ma famille — grands-tantes, grands-oncles — sombrer petit à petit dans l'oubli. Perdre leur identité. Oublier leur histoire. Et, surtout, nous oublier. Ce genre d'expérience vous marque. Et vous pousse, presque avec appréhension, à vous informer et à essayer de comprendre ce qui s'est passé.

Dans plusieurs articles, provenant de différentes sources, j'ai trouvé des références au sulforaphane. Presque toujours avec le même mot à côté : « prometteur ». Un mot dangereux, car il peut vendre beaucoup et prouver peu.

Cet article est le résultat d'une lecture sérieuse de la littérature scientifique sur le sulforaphane et les affections cognitives, en particulier l'Alzheimer. J'ai essayé de compiler ici les données disponibles, les mécanismes raisonnablement documentés, les études humaines existantes, l'essai clinique actuellement en cours, et les grandes zones d'ombre que la recherche n'a pas encore résolues.

Pourquoi la maladie d'Alzheimer a besoin de nouvelles solutions

Les démences touchent aujourd'hui environ 55 millions de personnes dans le monde, selon les données de l'Organisation Mondiale de la Santé. Ce chiffre augmente chaque année car la population vieillit plus vite que les progrès thérapeutiques.

La maladie se caractérise par deux marqueurs pathologiques bien identifiés et documentés.
À cela s'ajoute un troisième élément décisif : le stress oxydatif chronique et la neuroinflammation, deux processus qui amplifient la cascade neurodégénérative et qui sont détectés dans le cerveau des décennies avant les premiers symptômes cliniques.

Ce « des décennies avant » est la clé. Lorsque les oublis quotidiens apparaissent, lorsqu'une personne commence à ne plus trouver ses mots, lorsqu'elle confond des noms familiers, la maladie travaille déjà depuis longtemps. C'est pourquoi la recherche actuelle s'est déplacée du traitement symptomatique tardif vers la recherche de molécules capables d'agir en phase préclinique. Des molécules sûres, accessibles, idéalement présentes dans l'alimentation. Le sulforaphane présente un profil intéressant bien que son efficacité préventive clinique chez l'humain n'ait pas encore été démontrée.

Qu'est-ce que le sulforaphane et d'où vient-il ?

Le sulforaphane est un isothiocyanate. Un composé soufré qui n'existe pas en tant que tel dans la plante intacte, mais qui se forme lorsque le tissu végétal est endommagé. Dans les légumes crucifères (brocoli, chou frisé, choux de Bruxelles, chou, roquette, cresson et, surtout, les pousses de brocoli), une molécule précurseur appelée glucoraphanine est stockée. Lorsque nous mâchons, coupons ou écrasons le légume, une enzyme appelée myrosinase entre en contact avec la glucoraphanine et la convertit en sulforaphane.

Les pousses de brocoli concentrent entre 20 et 100 fois plus de glucoraphanine que le brocoli adulte, selon la variété et les conditions de culture. Cette différence est énorme et explique pourquoi la plupart des études cliniques sérieuses ont été réalisées avec des pousses, et non avec la tête de brocoli du supermarché. Il y a une autre raison, encore plus gênante : la teneur réelle en glucoraphanine du brocoli conventionnel varie considérablement d'une récolte à l'autre et se dégrade avec le stockage, un aspect que nous analysons en détail dans notre article sur la glucoraphanine dans le brocoli : variété, culture et concentration réelle.

Ceci est important car la question « le sulforaphane est-il utile dans la maladie d'Alzheimer ? » dépend entièrement de la quantité de sulforaphane réellement consommée. Non pas de ce qui figure sur une étiquette.

Comment le sulforaphane agit-il dans le cerveau : la voie Nrf2

Le mécanisme d'action du sulforaphane est bien caractérisé au niveau moléculaire, ce qui distingue cette molécule d'autres composés végétaux aux effets plus diffus.

Sa cible principale est une protéine appelée Keap1. Le sulforaphane réagit avec un résidu de cystéine spécifique (Cys-151) et bloque la capacité de Keap1 à marquer et dégrader une autre protéine : le facteur de transcription Nrf2. Lorsque Nrf2 cesse d'être dégradé, il se stabilise, entre dans le noyau de la cellule et active la transcription de plus de deux cents gènes cytoprotecteurs. Parmi eux se trouvent la NQO1, l'hème-oxygénase-1, la glutathion synthétase, la superoxyde dismutase et la catalase. Toutes sont des enzymes dont le cerveau a besoin pour se défendre contre le stress oxydatif.

La voie Keap1-Nrf2-ARE n'est pas une hypothèse. C'est l'un des systèmes antioxydants endogènes les plus étudiés de la dernière décennie. Et c'est précisément cette voie qui s'affaiblit avec l'âge et qui est déprimée dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer post-mortem. Le fait que le sulforaphane l'active de manière robuste a poussé de nombreuses équipes de recherche à l'étudier dans des modèles de neurodégénérescence.

Sulforaphane et bêta-amyloïde : le rôle de l'inhibition de BACE1

Ici, la recherche devient plus spécifique. Et plus intéressante.

Pour que le peptide bêta-amyloïde toxique se forme, une enzyme appelée BACE1 (bêta-sécrétase 1) doit cliver la protéine précurseur amyloïde. Si BACE1 est inhibée, la production d'Aβ diminue. Les grandes entreprises pharmaceutiques tentent depuis plus de quinze ans de développer des inhibiteurs pharmacologiques de BACE1. Presque tous ont échoué en phase clinique en raison d'effets indésirables.

En 2019, une étude publiée dans les Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) a démontré que l'activation de Nrf2 réprime directement l'expression de BACE1 dans des modèles murins d'Alzheimer, et que cette répression se traduit par une amélioration cognitive mesurable. Un travail ultérieur de Youn et collaborateurs, publié dans Nutrients en 2020, a identifié le sulforaphane comme un puissant inhibiteur de BACE1 par le biais d'études cinétiques et computationnelles.

Quand on a vu, comme moi, une grand-tante qui ne reconnaît plus ses propres neveux, on comprend vite pourquoi toute intervention qui agit des décennies avant les symptômes mérite attention. Non pas pour guérir ce qui est déjà installé, ce qui est une autre histoire, mais pour altérer la trajectoire silencieuse de la maladie dans la phase où personne n'a de symptômes.

Sulforaphane et protéine tau : l'autophagie comme voie de nettoyage

La deuxième grande caractéristique de la maladie d'Alzheimer est l'accumulation de tau hyperphosphorylée. Les neurones ont des mécanismes pour recycler et éliminer les protéines mal repliées ; l'un de ces mécanismes est l'autophagie.

Un travail de Jo et collaborateurs, publié dans Nature Communications en 2014, a démontré que l'activation de Nrf2 induit l'expression d'un adaptateur autophagique appelé NDP52, capable de marquer la protéine tau phosphorylée pour sa dégradation. C'est-à-dire que Nrf2 aide le cerveau à nettoyer la tau, et pas seulement à produire moins d'amyloïde.

Lee et collaborateurs ont décrit en 2018 un mécanisme complémentaire : le sulforaphane augmente l'expression d'un co-chaperon appelé CHIP, qui travaille avec la protéine de choc thermique HSP70 pour identifier les protéines altérées et les diriger vers la dégradation protéasomale. Dans les modèles d'Alzheimer, les souris traitées au sulforaphane ont montré moins de plaques amyloïdes et moins de tau pathologique.

Il faut être précis ici : ces découvertes proviennent de modèles animaux et cellulaires. Ce qui se passe dans un neurone de souris ne reproduit pas exactement ce qui se passe dans un neurone humain. Mais la convergence des mécanismes — moins de production d'amyloïde via BACE1, plus de nettoyage de tau via l'autophagie — fournit une hypothèse biologique cohérente. Cohérente, non prouvée.

Sulforaphane contre la neuroinflammation

La troisième dimension, presque toujours oubliée dans les articles de vulgarisation, est la neuroinflammation.

Le cerveau possède son propre système immunitaire, composé en grande partie de cellules appelées microglies. Lorsque la microglie est activée de manière chronique, elle produit des cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1β, IL-6) qui endommagent les neurones environnants. Cette activation chronique est l'un des processus centraux de la pathogenèse de l'Alzheimer.

Un travail de Qin et collaborateurs dans Pharmacological Research (2018) décrit comment le sulforaphane inhibe la voie NF-κB, principal interrupteur moléculaire de la réponse inflammatoire, par l'induction de l'hème-oxygénase-1. Plus intéressant encore : une étude de Chilakala et collaborateurs dans Neuroscience (2020) a montré que le sulforaphane restaure l'activité phagocytaire de la microglie lorsque celle-ci a été altérée par des oligomères de bêta-amyloïde. C'est-à-dire qu'il ne réduit pas seulement l'inflammation néfaste, mais qu'il rend aux cellules immunitaires du cerveau leur capacité à nettoyer.

Ce que montrent les études animales

La revue la plus complète à ce jour sur le sulforaphane et les maladies neurodégénératives a été signée par Schepici, Bramanti et Mazzon dans l'International Journal of Molecular Sciences en 2020 (DOI : 10.3390/ijms21228637). Les résultats des principaux modèles animaux de la maladie d'Alzheimer sont présentés ci-dessous.

Ce qui importe dans ce tableau n'est pas un résultat individuel. Ce qui importe, c'est la convergence : sept modèles différents, cinq équipes de recherche distinctes, des doses et des voies d'administration variées, tous pointant dans la même direction. Ce n'est pas une découverte isolée d'un seul laboratoire.

Cela ne signifie pas que l'effet se traduira chez l'homme. L'histoire de la neurologie est pleine de molécules qui ont fonctionné chez la souris et ont échoué chez l'homme. Mais cela signifie que l'hypothèse biologique est bien étayée en préclinique et qu'elle mérite des études cliniques sérieuses.

La première étude pertinente chez l'homme : Sedlak 2018

Autant que la littérature scientifique puisse le rapporter à la date de rédaction de cet article, il n'existe qu'une seule étude publiée qui mesure directement l'effet du sulforaphane dans le cerveau humain vivant.

Elle a été signée par l'équipe de Sedlak à l'Université Johns Hopkins et publiée dans Molecular Neuropsychiatry en 2018 (DOI: 10.1159/000487639). Il s'agit d'une étude pilote, de petite taille, menée sur des sujets sains qui ont reçu du sulforaphane par voie orale pendant sept jours. Les chercheurs ont mesuré les niveaux de glutathion cérébral par spectroscopie par résonance magnétique 7 Tesla, une technique qui permet de quantifier des métabolites dans des régions spécifiques du cerveau vivant sans l'ouvrir.

Trois résultats méritent d'être retenus :

• Le sulforaphane a augmenté significativement les niveaux de glutathion sanguin.

• Le glutathion cérébral a augmenté de manière constante dans les trois régions mesurées : cortex cingulaire antérieur, hippocampe et thalamus.

• Il y a eu une corrélation positive entre les niveaux de glutathion sanguin et thalamique après la supplémentation.

Pourquoi cela importe-t-il dans la maladie d'Alzheimer

Le glutathion est le principal antioxydant intracellulaire du système nerveux central. Sa déplétion est l'un des marqueurs précoces les plus fiables de la neurodégénérescence et apparaît réduit chez les patients atteints de troubles cognitifs légers bien avant le diagnostic clinique de la maladie d'Alzheimer.

Ce que cette étude ne prouve pas

Aucun patient atteint de la maladie d'Alzheimer n'a participé. Aucun résultat cognitif n'a été mesuré. L'échantillon était petit. Il s'agit d'une étude mécanistique humaine, et non d'une démonstration d'efficacité clinique. La qualifier de « preuve que le sulforaphane agit contre l'Alzheimer » serait malhonnête. Mais l'ignorer, aussi.

L'essai clinique en cours : NCT04213391

Il y a un fait qu'aucun article de vulgarisation en français ne mentionne, et qui change considérablement le tableau : il existe un essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo qui étudie le sulforaphane spécifiquement chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

Il est enregistré sur ClinicalTrials.gov sous le code NCT04213391. Il est promu par le Second Affiliated Hospital de l'Université du Zhejiang, en Chine. Il regroupe 160 patients atteints d'Alzheimer prodromique à léger, divisés en deux bras de 80 personnes. La durée du traitement est de 24 semaines. La dose est de 2 550 mg par jour. Les critères d'évaluation incluent des échelles neuropsychologiques standardisées et des biomarqueurs dans des échantillons biologiques.

En attendant les résultats, ceux d'entre nous qui avons vu un membre de notre famille perdre progressivement son histoire personnelle savent que chaque année compte. Chaque nouvelle ligne de recherche sérieuse est importante. Chaque mécanisme raisonnablement documenté mérite d'être suivi. L'essai n'a pas encore publié de données. Lorsqu'il les publiera, quel que soit le résultat, nous aurons pour la première fois des preuves cliniques directes pour répondre à la question du titre de cet article.

Jusque-là, il est honnête de dire ce qui existe et ce qui manque.

Niveaux de preuve : ce qui est établi, ce qui est émergent et ce qui n'est pas prouvé

Pour éviter la confusion qui règne dans tant d'articles de vulgarisation, il est bon de mettre les cartes sur table. Ce tableau résume l'état réel des preuves.

C'est exactement l'information dont un médecin, un nutritionniste ou un parent bien informé a besoin pour prendre des décisions raisonnables. Ni euphorie ni rejet. Des faits.

Le sulforaphane dans l'alimentation : pousses de brocoli, biodisponibilité et réalité quotidienne

Une question naturelle surgit après avoir lu tout ce qui précède : quelle quantité de brocoli faudrait-il manger pour se rapprocher des doses étudiées ?

La réponse courte : bien plus que ce que les gens croient, et avec bien plus de nuances que ce qui apparaît habituellement.

La quantité réelle de sulforaphane produite par un même gramme de brocoli dépend de trois variables que presque personne ne mesure. Premièrement, la teneur initiale en glucoraphanine, qui varie jusqu'à dix fois entre les cultures et se dégrade pendant le stockage. Deuxièmement, l'activité de la myrosinase, qui est détruite par la chaleur ; faire cuire le brocoli dans de l'eau bouillante pendant plus de deux ou trois minutes élimine pratiquement toute la conversion. Troisièmement, la présence de myrosinase intestinale ou microbienne, qui chez certains individus compense partiellement la perte de l'enzyme végétale et chez d'autres non.

C'est pourquoi les études cliniques sérieuses utilisent des extraits standardisés ou des pousses de brocoli lyophilisées avec des doses contrôlées. Elles n'utilisent pas « une assiette de brocoli vapeur ».

Je le dis d'après l'expérience de quelqu'un qui a accompagné plusieurs membres de sa famille dans ce processus : intégrer systématiquement des légumes crucifères dans l'alimentation familiale n'est pas une cure. Mais c'est l'un des rares gestes accessibles, bon marché et sans contre-indications que la littérature scientifique soutient comme faisant partie d'un régime alimentaire neuroprotecteur. S'il faut choisir, les pousses de brocoli plutôt que le brocoli entier ; crus ou légèrement à la vapeur plutôt que très cuits ; combinés avec des graines de moutarde (qui apportent de la myrosinase supplémentaire) plutôt que seuls. Nous l'analysons en détail dans notre article sur la perte nutritionnelle des légumes, et cela s'applique directement ici : l'ingrédient peut être bon et le plat mauvais s'il n'est pas préparé avec un minimum de soin.

Foire aux questions sur le sulforaphane et la maladie d'Alzheimer

Le sulforaphane guérit-il la maladie d'Alzheimer ?

Non. Aucune étude clinique n'a démontré que le sulforaphane guérit ou inverse la maladie d'Alzheimer chez l'homme. La recherche actuelle étudie son rôle potentiel dans la prévention et la modulation des mécanismes pathologiques tels que le stress oxydatif, la production de bêta-amyloïde et la neuroinflammation.

Quelle dose de sulforaphane a été étudiée pour la maladie d'Alzheimer ?

L'essai clinique en cours (NCT04213391) utilise 2 550 mg par jour pendant 24 semaines chez des patients atteints d'Alzheimer prodromique à léger. Les études animales utilisent des doses équivalentes très variables, entre 1 et 50 mg/kg selon le modèle. Ces doses ne sont pas directement extrapolables à la consommation alimentaire.

Est-ce la même chose de manger du brocoli que de prendre un supplément de sulforaphane ?

Non. La quantité de sulforaphane obtenue à partir du brocoli conventionnel varie énormément selon la variété, le stockage et, surtout, le mode de cuisson. Les études cliniques utilisent généralement des pousses de brocoli ou des extraits standardisés, pas du brocoli adulte cuit.

Quand les résultats de l'essai clinique NCT04213391 seront-ils publiés ?

L'essai n'a pas publié de résultats à la date de rédaction de cet article. ClinicalTrials.gov est la source officielle pour consulter l'état actualisé.

Y a-t-il des risques à consommer du sulforaphane par l'alimentation ?

Le sulforaphane provenant des légumes crucifères est considéré comme sûr aux doses habituelles de la consommation alimentaire. À fortes doses sous forme de supplément, les personnes ayant des problèmes de thyroïde, les femmes enceintes ou celles prenant des anticoagulants devraient consulter un professionnel de la santé avant de prendre des suppléments.

Pourquoi la myrosinase est-elle si importante pour obtenir du sulforaphane ?

Parce que la glucoraphanine du brocoli n'est pas active seule ; elle a besoin de l'enzyme myrosinase pour se transformer en sulforaphane. Cette enzyme est détruite par la chaleur intense. Faire cuire beaucoup le brocoli réduit drastiquement la quantité réelle de sulforaphane disponible.

Conclusion

Quand vous voyez un grand-oncle perdre les liens qui ont tissé son monde pendant des décennies, vous réalisez que la prévention du déclin cognitif n'est pas un sujet abstrait. Elle se construit en silence, pendant des décennies, bien avant les premiers symptômes. Et elle se construit en additionnant de nombreux petits facteurs, dont aucun n'est la solution à lui seul.

Concernant le sulforaphane, la position raisonnable semble être la suivante. La biologie est cohérente. Les études animales sont convergentes. La seule étude mécanistique humaine sérieuse confirme que la molécule élève effectivement le glutathion cérébral. Un essai clinique est en cours et donnera la première réponse directe. En attendant, inclure des crucifères et des pousses de brocoli dans une alimentation variée est une décision qui bénéficie d'un soutien scientifique pour la santé générale, sans qu'aucun article sérieux ne puisse affirmer qu'elle « prévient la maladie d'Alzheimer ».

C'est exactement ce que les preuves permettent de dire à ce jour.