Sulforaphan und Alzheimer

Ich habe mehrere Familienmitglieder – Großtanten, Großonkel – gesehen, wie sie nach und nach im Vergessen versanken. Ihre Identität verloren. Ihre Geschichte vergaßen. Und vor allem: uns vergaßen. Solch eine Erfahrung prägt. Und sie treibt einen, fast schon mit einer gewissen Angst, dazu an, sich zu informieren und zu versuchen, das Geschehene zu verstehen.

In verschiedenen Artikeln und unterschiedlichen Quellen bin ich auf Verweise auf Sulforaphan gestoßen. Fast immer mit demselben Wort daneben: „vielversprechend“. Ein gefährliches Wort, denn es kann viel verkaufen und wenig beweisen.

Dieser Artikel ist das Ergebnis einer ernsthaften Auseinandersetzung mit der wissenschaftlichen Literatur zu Sulforaphan und kognitiven Erkrankungen, insbesondere Alzheimer. Ich habe hier die verfügbaren Daten, die einigermaßen dokumentierten Mechanismen, die existierenden Studien am Menschen, die aktuell laufende klinische Studie sowie die großen Grauzonen, die die Forschung noch nicht geklärt hat, zusammengetragen.

Warum Alzheimer neue Lösungen braucht

Demenz betrifft heute laut Daten der Weltgesundheitsorganisation weltweit etwa 55 Millionen Menschen. Die Zahl steigt jedes Jahr, weil die Bevölkerung schneller altert, als therapeutische Fortschritte erzielt werden.

Die Krankheit ist durch zwei klar identifizierte und dokumentierte pathologische Merkmale gekennzeichnet.
Hinzu kommt ein drittes entscheidendes Element: chronischer oxidativer Stress und Neuroinflammation, zwei Prozesse, die die neurodegenerative Kaskade verstärken und die bereits Jahrzehnte vor den ersten klinischen Symptomen im Gehirn nachweisbar sind.

Dieses „Jahrzehnte vorher“ ist der Schlüssel. Wenn tägliche Vergesslichkeit auftritt, wenn eine Person beginnt, keine Worte mehr zu finden, wenn sie vertraute Namen verwechselt, ist die Krankheit schon lange am Werk. Deshalb hat sich die aktuelle Forschung von der späten symptomatischen Behandlung hin zur Suche nach Molekülen verlagert, die in der präklinischen Phase wirken können. Sichere, zugängliche Moleküle, die idealerweise in der Ernährung enthalten sind. Sulforaphan weist ein interessantes Profil auf, auch wenn seine klinische präventive Wirksamkeit beim Menschen noch nicht nachgewiesen ist.

Was ist Sulforaphan und woher kommt es?

Sulforaphan ist ein Isothiocyanat. Eine schwefelhaltige Verbindung, die als solche in der intakten Pflanze nicht existiert, sondern erst bei einer Verletzung des pflanzlichen Gewebes gebildet wird. In Kreuzblütlern (Brokkoli, Grünkohl, Rosenkohl, Weißkohl, Rucola, Brunnenkresse und vor allem Brokkolisprossen) ist ein Vorläufermolekül namens Glucoraphanin gespeichert. Wenn wir das Gemüse kauen, schneiden oder zerkleinern, kommt ein Enzym namens Myrosinase mit dem Glucoraphanin in Kontakt und wandelt es in Sulforaphan um.

Brokkolisprossen enthalten je nach Sorte und Anbaubedingungen 20- bis 100-mal mehr Glucoraphanin als ausgewachsener Brokkoli. Dieser Unterschied ist enorm und erklärt, warum die meisten seriösen klinischen Studien mit Sprossen durchgeführt wurden und nicht mit dem Brokkolikopf aus dem Supermarkt. Es gibt noch einen weiteren, noch unangenehmeren Grund: Der tatsächliche Glucoraphaningehalt von herkömmlichem Brokkoli schwankt drastisch von Ernte zu Ernte und baut sich bei der Lagerung ab, was wir in unserem Artikel über Glucoraphanin in Brokkoli: Sorte, Anbau und tatsächliche Konzentration im Detail analysieren.

Dies ist wichtig, weil die Frage „Hilft Sulforaphan bei Alzheimer?“ vollständig davon abhängt, wie viel Sulforaphan tatsächlich aufgenommen wird. Nicht davon, wie viel auf einem Etikett steht.

Wie Sulforaphan im Gehirn wirkt: der Nrf2-Weg

Der Wirkmechanismus von Sulforaphan ist auf molekularer Ebene gut charakterisiert, was dieses Molekül von anderen pflanzlichen Verbindungen mit diffuseren Wirkungen unterscheidet.

Sein Hauptziel ist ein Protein namens Keap1. Sulforaphan reagiert mit einem spezifischen Cysteinrest (Cys-151) und blockiert die Fähigkeit von Keap1, ein anderes Protein zu markieren und abzubauen: den Transkriptionsfaktor Nrf2. Wenn Nrf2 nicht mehr abgebaut wird, stabilisiert es sich, wandert in den Zellkern und aktiviert die Transkription von über zweihundert zytoprotektiven Genen. Darunter befinden sich NQO1, Häm-Oxygenase-1, Glutathion-Synthase, Superoxid-Dismutase und Katalase. Alles Enzyme, die das Gehirn benötigt, um sich gegen oxidativen Stress zu verteidigen.

Der Keap1-Nrf2-ARE-Weg ist keine Hypothese. Er ist eines der am besten untersuchten endogenen antioxidativen Systeme des letzten Jahrzehnts. Und genau dieser Weg schwächt sich mit dem Alter ab und ist in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten post mortem vermindert. Dass Sulforaphan ihn robust aktiviert, hat so viele Forschungsgruppen dazu bewegt, ihn in Modellen der Neurodegeneration zu untersuchen.

Sulforaphan und Beta-Amyloid: Die Rolle der BACE1-Hemmung

Hier wird die Forschung spezifischer. Und interessanter.

Damit sich das toxische Beta-Amyloid-Peptid bilden kann, muss ein Enzym namens BACE1 (Beta-Sekretase 1) das Amyloid-Vorläuferprotein spalten. Wenn BACE1 gehemmt wird, sinkt die Aβ-Produktion. Große Pharmaunternehmen versuchen seit über fünfzehn Jahren, pharmakologische BACE1-Hemmer zu entwickeln. Fast alle sind in der klinischen Phase aufgrund von Nebenwirkungen gescheitert.

Im Jahr 2019 zeigte eine in den Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) veröffentlichte Studie, dass die Aktivierung von Nrf2 die BACE1-Expression in Alzheimer-Mausmodellen direkt unterdrückt und dass diese Unterdrückung zu einer messbaren kognitiven Verbesserung führt. Eine spätere Arbeit von Youn et al., die 2020 in Nutrients erschien, identifizierte Sulforaphan durch kinetische und computergestützte Studien als potenten BACE1-Hemmer.

Wer wie ich eine Großtante erlebt hat, die ihre eigenen Neffen nicht mehr erkennt, versteht schnell, warum jede Intervention, die Jahrzehnte vor den Symptomen ansetzt, Aufmerksamkeit verdient. Nicht um das bereits Installierte zu heilen, was eine andere Geschichte ist, sondern um den stillen Verlauf der Krankheit in der Phase zu verändern, in der noch niemand Symptome hat.

Sulforaphan und Tau-Protein: Autophagie als Reinigungsweg

Das zweite große Merkmal von Alzheimer ist die Ansammlung von hyperphosphoryliertem Tau. Neuronen verfügen über Mechanismen zum Recycling und zur Beseitigung falsch gefalteter Proteine; einer dieser Mechanismen ist die Autophagie.

Eine Arbeit von Jo et al., veröffentlicht 2014 in Nature Communications, zeigte, dass die Aktivierung von Nrf2 die Expression eines Autophagie-Adapters namens NDP52 induziert, der in der Lage ist, phosphoryliertes Tau-Protein für den Abbau zu markieren. Das heißt, Nrf2 hilft dem Gehirn, Tau zu entfernen, und produziert nicht nur weniger Amyloid.

Lee et al. beschrieben 2018 einen komplementären Mechanismus: Sulforaphan erhöht die Expression eines Co-Chaperons namens CHIP, das zusammen mit dem Hitzeschockprotein HSP70 daran arbeitet, veränderte Proteine zu identifizieren und sie dem proteasomalen Abbau zuzuführen. In Alzheimer-Modellen zeigten mit Sulforaphan behandelte Mäuse weniger Amyloid-Plaques und weniger pathologisches Tau.

Man muss hier präzise sein: Diese Ergebnisse stammen aus Tier- und Zellmodellen. Was in einem Maus-Neuron geschieht, spiegelt nicht exakt wider, was in einem menschlichen Neuron passiert. Aber die Konvergenz der Mechanismen – weniger Amyloid-Produktion via BACE1, mehr Tau-Reinigung via Autophagie – ergibt eine kohärente biologische Hypothese. Kohärent, aber nicht bewiesen.

Sulforaphan gegen Neuroinflammation

Die dritte Dimension, die in populärwissenschaftlichen Artikeln fast immer vergessen wird, ist die Neuroinflammation.

Das Gehirn hat sein eigenes Immunsystem, das zu einem großen Teil aus Zellen namens Mikroglia besteht. Wenn die Mikroglia chronisch aktiviert wird, produziert sie proinflammatorische Zytokine (TNF-α, IL-1β, IL-6), die die umliegenden Neuronen schädigen. Diese chronische Aktivierung ist einer der zentralen Prozesse in der Pathogenese von Alzheimer.

Eine Arbeit von Qin et al. in Pharmacological Research (2018) beschreibt, wie Sulforaphan den NF-κB-Weg, den wichtigsten molekularen Schalter der Entzündungsreaktion, durch die Induktion von Häm-Oxygenase-1 hemmt. Noch interessanter: Eine Studie von Chilakala et al. in Neuroscience (2020) zeigte, dass Sulforaphan die phagozytische Aktivität der Mikroglia wiederherstellt, wenn diese durch Beta-Amyloid-Oligomere beeinträchtigt war. Das heißt, es reduziert nicht nur die schädliche Entzündung, sondern gibt den Immunzellen des Gehirns ihre Reinigungsfähigkeit zurück.

Was die Studien an Tieren zeigen

Die bisher vollständigste Übersicht zu Sulforaphan und neurodegenerativen Erkrankungen wurde 2020 von Schepici, Bramanti und Mazzon im International Journal of Molecular Sciences veröffentlicht (DOI: 10.3390/ijms21228637). Die Ergebnisse der wichtigsten Alzheimer-Tiermodelle sind im Folgenden zusammengefasst.

Was an dieser Tabelle wichtig ist, ist nicht irgendein Einzelergebnis. Wichtig ist die Konvergenz: sieben verschiedene Modelle, fünf verschiedene Forschungsteams, unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege, alle deuten in die gleiche Richtung. Es ist keine isolierte Erkenntnis eines einzelnen Labors.

Das bedeutet nicht, dass sich der Effekt auf den Menschen übertragen lässt. Die Geschichte der Neurologie ist voll von Molekülen, die bei Mäusen funktionierten und beim Menschen scheiterten. Aber es bedeutet, dass die biologische Hypothese präklinisch gut untermauert ist und ernsthafte klinische Studien verdient.

Die erste relevante Studie am Menschen: Sedlak 2018

Soweit die wissenschaftliche Literatur zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Artikels reicht, gibt es nur eine veröffentlichte Studie, die die Wirkung von Sulforaphan direkt im lebenden menschlichen Gehirn misst.

Sie wurde vom Team um Sedlak an der Johns Hopkins University verfasst und 2018 in Molecular Neuropsychiatry veröffentlicht (DOI: 10.1159/000487639). Es handelt sich um eine kleine Pilotstudie an gesunden Probanden, die sieben Tage lang orales Sulforaphan erhielten. Die Forscher maßen die Glutathion-Spiegel im Gehirn mittels 7-Tesla-Magnetresonanzspektroskopie, einer Technik, die es ermöglicht, Metaboliten in spezifischen Regionen des lebenden Gehirns zu quantifizieren, ohne es zu öffnen.

Drei Ergebnisse sind erwähnenswert:

• Sulforaphan erhöhte die Glutathion-Spiegel im Blut signifikant.

• Das zerebrale Glutathion nahm in allen drei gemessenen Regionen – anterioren cingulären Kortex, Hippocampus und Thalamus – konsistent zu.

• Es bestand eine positive Korrelation zwischen den Glutathion-Spiegeln im Blut und im Thalamus nach der Supplementierung.

Warum das bei Alzheimer wichtig ist

Glutathion ist das wichtigste intrazelluläre Antioxidans des zentralen Nervensystems. Sein Abbau ist einer der verlässlichsten frühen Marker für Neurodegeneration und tritt bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung lange vor der klinischen Diagnose Alzheimer reduziert auf.

Was diese Studie nicht beweist

Kein Alzheimer-Patient nahm teil. Es wurden keine kognitiven Ergebnisse gemessen. Die Stichprobe war klein. Es ist eine mechanistische Studie am Menschen, kein Nachweis klinischer Wirksamkeit. Es als „Beweis, dass Sulforaphan gegen Alzheimer wirkt“ zu bezeichnen, wäre unehrlich. Aber es zu ignorieren, ebenso.

Die laufende klinische Studie: NCT04213391

Es gibt eine Tatsache, die kein populärwissenschaftlicher Artikel auf Spanisch erwähnt und die das Bild ziemlich verändert: Es gibt eine randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte klinische Studie, die Sulforaphan speziell bei Alzheimer-Patienten untersucht.

Sie ist auf ClinicalTrials.gov unter dem Code NCT04213391 registriert. Sie wird vom Second Affiliated Hospital der Universität Zhejiang in China gefördert. Sie umfasst 160 Patienten mit prodromalem bis leichtem Alzheimer, aufgeteilt in zwei Gruppen zu je 80 Personen. Die Behandlungsdauer beträgt 24 Wochen. Die Dosis liegt bei 2.550 mg pro Tag. Die Endpunkte umfassen standardisierte neuropsychologische Skalen und Biomarker in biologischen Proben.

Während wir auf die Ergebnisse warten, wissen diejenigen von uns, die erlebt haben, wie ein Angehöriger nach und nach seine persönliche Geschichte verliert, dass jedes Jahr zählt. Jede neue ernsthafte Forschungsrichtung ist wichtig. Jeder einigermaßen dokumentierte Mechanismus verdient eine Nachverfolgung. Die Studie hat noch keine Daten veröffentlicht. Wenn sie veröffentlicht werden, unabhängig vom Ergebnis, werden wir zum ersten Mal einen direkten klinischen Nachweis haben, um die Frage der Überschrift dieses Artikels zu beantworten.

Bis dahin ist es ehrlich, zu sagen, was vorhanden ist und was noch fehlt.

Evidenzniveaus: das Etablierte, das Aufkommende und das Unbewiesene

Um die Verwirrung zu vermeiden, die so viele populärwissenschaftliche Artikel dominiert, ist es ratsam, die Karten auf den Tisch zu legen. Diese Tabelle fasst den tatsächlichen Stand der Evidenz zusammen.

Dies ist exakt die Information, die ein Arzt, ein Ernährungsberater oder ein gut informierter Angehöriger benötigt, um vernünftige Entscheidungen zu treffen. Weder Euphorie noch Ablehnung. Daten.

Sulforaphan in der Ernährung: Brokkolisprossen, Bioverfügbarkeit und der Alltag

Eine natürliche Frage taucht nach dem Lesen des Vorhergehenden auf: Welche Menge an Brokkoli müsste man essen, um sich den untersuchten Dosen anzunähern?

Die kurze Antwort: deutlich mehr, als die Leute glauben, und mit deutlich mehr Nuancen, als normalerweise erscheinen.

Die tatsächliche Menge an Sulforaphan, die ein Gramm Brokkoli produziert, hängt von drei Variablen ab, die fast niemand misst. Erstens der anfängliche Gehalt an Glucoraphanin, der zwischen den Kulturen um das Zehnfache schwankt und während der Lagerung abgebaut wird. Zweitens die Myrosinase-Aktivität, die durch Hitze zerstört wird; das Kochen von Brokkoli in kochendem Wasser für mehr als zwei bis drei Minuten eliminiert praktisch die gesamte Umwandlung. Drittens das Vorhandensein von intestinaler oder mikrobieller Myrosinase, die bei einigen Individuen den Verlust des pflanzlichen Enzyms teilweise kompensiert und bei anderen nicht.

Deshalb verwenden seriöse klinische Studien standardisierte Extrakte oder gefriergetrocknete Brokkolisprossen mit kontrollierten Dosierungen. Sie verwenden nicht „einen Teller gedämpften Brokkoli“.

Ich sage das aus der Erfahrung eines Menschen, der mehrere Familienangehörige bei diesem Prozess begleitet hat: Die konsequente Aufnahme von Kreuzblütlern in die familiäre Ernährung ist kein Heilmittel. Aber es ist eine der wenigen zugänglichen, günstigen und nebenwirkungsfreien Maßnahmen, die von der wissenschaftlichen Literatur als Teil eines neuroprotektiven Ernährungsmusters gestützt werden. Wenn man die Wahl hat, dann Brokkolisprossen statt Brokkolikopf; roh oder leicht gedämpft statt zerkocht; kombiniert mit Senfkörnern (die zusätzliche Myrosinase liefern) statt pur. Wir haben dies in unserem Artikel über Nährstoffverluste bei Gemüse ausführlich analysiert, und das gilt hier direkt: Die Zutat kann gut sein, aber das Gericht schlecht, wenn es nicht mit einem Mindestmaß an Sorgfalt zubereitet wird.

Fazit

Wenn man erlebt, wie ein Großonkel die Verbindungen verliert, die über Jahrzehnte seine Welt geformt haben, begreift man, dass die Prävention von kognitivem Verfall kein abstraktes Thema ist. Sie baut sich im Stillen über Jahrzehnte hinweg auf, lange vor den ersten Symptomen. Und sie setzt sich aus vielen kleinen Faktoren zusammen, von denen keiner allein die Lösung ist.

Was Sulforaphan betrifft, so scheint die vernünftige Position folgende zu sein: Die Biologie ist konsistent. Die Tierstudien sind konvergent. Die einzige ernsthafte mechanistische Humanstudie bestätigt, dass das Molekül tatsächlich das Glutathion im Gehirn erhöht. Eine laufende klinische Studie wird die erste direkte Antwort liefern. In der Zwischenzeit ist die Einbeziehung von Kreuzblütlern und Brokkolisprossen in eine abwechslungsreiche Ernährung eine Entscheidung, die wissenschaftlich für die allgemeine Gesundheit unterstützt wird, ohne dass irgendein seriöser Artikel behaupten könnte, sie würde «Alzheimer vorbeugen».

Das ist genau das, was die Beweislage zum heutigen Tag aussagen lässt.