Sulforafaan en alzheimer: wat het onderzoek zegt

In verschillende artikelen uit uiteenlopende bronnen ben ik verwijzingen naar sulforafaan tegengekomen. Bijna altijd met hetzelfde bijvoeglijk naamwoord: «belovend». Een gevaarlijk woord, want het kan veel verkopen en weinig bewijzen.

Dit artikel is het resultaat van een grondige lezing van de wetenschappelijke literatuur over sulforafaan en cognitieve aandoeningen, in het bijzonder Alzheimer. Ik heb geprobeerd de beschikbare gegevens hier samen te vatten: de redelijkerwijs gedocumenteerde mechanismen, de bestaande onderzoeken bij mensen, het klinische onderzoek dat momenteel gaande is en de grote grijze gebieden die de wetenschap nog niet heeft opgehelderd.

Waarom Alzheimer nieuwe oplossingen nodig heeft

Dementie treft vandaag de dag ongeveer 55 miljoen mensen wereldwijd, volgens gegevens van de Wereldgezondheidsorganisatie. Dat aantal stijgt elk jaar omdat de bevolking sneller vergrijst dan de therapeutische vooruitgang.

De ziekte wordt gekenmerkt door twee goed geïdentificeerde en gedocumenteerde pathologische kenmerken.

Daarbij komt een derde beslissende element: chronische oxidatieve stress en neuro-inflammatie, twee processen die de neurodegeneratieve cascade versterken en die in de hersenen al decennia vóór de eerste klinische symptomen worden gedetecteerd.

Die «decennia vóór» is de sleutel. Wanneer het dagelijkse vergeten begint, wanneer iemand woorden niet meer kan vinden, wanneer bekende namen worden verward, is de ziekte al lang bezig. Daarom is het huidige onderzoek verschoven van late symptoombestrijding naar de zoektocht naar moleculen die in de preklinische fase kunnen ingrijpen. Veilige, toegankelijke moleculen die idealiter in het dieet voorkomen. Sulforafaan heeft een interessant profiel, hoewel zijn klinische preventieve werking bij mensen nog niet is aangetoond.

Wat is sulforafaan en waar komt het vandaan?

Sulforafaan is een isothiocyanaat. Een zwavelverbinding die niet als zodanig in de intacte plant voorkomt, maar ontstaat wanneer plantaardig weefsel wordt beschadigd. In kruisbloemige groenten (broccoli, boerenkool, spruitjes, kool, rucola, daslook en vooral broccolikiemen) wordt een voorloper opgeslagen genaamd glucoraphanine. Wanneer we de groente kauwen, snijden of malen, komt een enzym genaamd myrosinase in contact met het glucoraphanine en zet het om in sulforafaan.

broccolikiemen bevatten, afhankelijk van de variëteit en de teeltomstandigheden, tussen 20 en 100 keer meer glucoraphanine dan volwassen broccoli. Dat verschil is enorm en verklaart waarom de meeste serieuze klinische onderzoeken met broccolikiemen zijn uitgevoerd, niet met de broccolihoofden uit de supermarkt. Er is nog een andere reden, die nog ongemakkelijker is: de werkelijke glucoraphaninegehalte van gewone broccoli varieert sterk van oogst naar oogst en wordt tijdens het bewaren afgebroken, iets wat we in detail behandelen in ons artikel over glucoraphanine in broccoli: variëteit, teelt en werkelijke concentratie.

Dit is belangrijk, want de vraag «Is sulforafaan nuttig bij Alzheimer?» hangt volledig af van hoeveel sulforafaan er daadwerkelijk wordt geconsumeerd. Niet van hoeveel er op een etiket staat.

Hoe sulforafaan in de hersenen werkt: de Nrf2-route

Het werkingsmechanisme van sulforafaan is op moleculair niveau goed in kaart gebracht, wat dit molecuul onderscheidt van andere plantenverbindingen met meer diffuse effecten.

Het belangrijkste doelwit is een eiwit genaamd Keap1. Sulforafaan reageert met een specifiek cisteïne-residu (Cys-151) en blokkeert het vermogen van Keap1 om een ander eiwit te markeren en af te breken: de transcriptiefactor Nrf2. Wanneer Nrf2 niet meer wordt afgebroken, stabiliseert het, dringt het de celkern binnen en activeert het de transcriptie van meer dan tweehonderd cytoprotectieve genen. Daaronder vallen NQO1, hemoxygenase-1, glutathionsynthese, superoxide-dismutase en catalase. Dit zijn allemaal enzymen die de hersenen nodig hebben om zich te verdedigen tegen oxidatieve stress.

De Keap1-Nrf2-ARE-route is geen hypothese. Het is een van de meest onderzochte endogene antioxidatiesystemen van het afgelopen decennium. En het is precies deze route die met de leeftijd verzwakt en in de hersenen van Alzheimerpatiënten na overlijden verlaagd is. Dat sulforafaan deze route krachtig activeert, is wat zoveel onderzoeksteams ertoe heeft aangezet om het te bestuderen in modellen van neurodegeneratie.

Sulforafaan en bèta-amyloïd: de rol van BACE1-remming

Hier wordt het onderzoek specifieker. En interessanter.

Om het giftige bèta-amyloïdpeptide te vormen, moet een enzym genaamd BACE1 (bèta-secretase 1) het amyloïde voorloper-eiwit knippen. Als BACE1 wordt geremd, neemt de productie van Aβ af. Grote farmaceutische bedrijven proberen al meer dan vijftien jaar farmacologische BACE1-remmers te ontwikkelen. Bijna allemaal zijn ze in de klinische fase mislukt vanwege bijwerkingen.

In 2019 toonde een studie gepubliceerd in Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) aan dat de activering van Nrf2 de expressie van BACE1 rechtstreeks onderdrukt in muismodellen van Alzheimer, en dat deze onderdrukking leidt tot een meetbare cognitieve verbetering. Een later werk van Youn en collega's, gepubliceerd in Nutrients in 2020, identificeerde sulforafaan als een krachtige BACE1-remmer via kinetische en computationele studies.

Wie, zoals ik, een oom of tante van de ouders heeft gezien die haar eigen kleinkinderen niet meer herkent, begrijpt al snel waarom elke interventie die decennia vóór de symptomen ingrijpt, aandacht verdient. Niet om wat al is ontstaan te genezen, dat is een ander verhaal, maar om het stille verloop van de ziekte in de fase waarin niemand symptomen heeft, te beïnvloeden.

Sulforafaan en tau-eiwit: autofagie als reinigingsroute

Het tweede grote kenmerk van Alzheimer is de ophoping van hypergefosforyleerd tau. Neuronen hebben mechanismen om verkeerd gevouwen eiwitten te recyclen en te verwijderen; een van die mechanismen is autofagie.

Een werk van Jo en collega's, gepubliceerd in Nature Communications in 2014, toonde aan dat de activering van Nrf2 de expressie van een autofagisch adaptereiwit genaamd NDP52 induceert, dat in staat is gefosforyleerd tau-eiwit te markeren voor afbraak. Met andere woorden: Nrf2 helpt de hersenen om tau op te ruimen, niet alleen om minder amyloïd te produceren.

Lee en collega's beschreven in 2018 een aanvullend mechanisme: sulforafaan verhoogt de expressie van een co-chaperonne genaamd CHIP, die samen met het hitte-schokeiwit HSP70 werkt om aangetaste eiwitten te identificeren en naar proteasomale afbraak te leiden. In Alzheimer-modellen vertoonden muizen die met sulforafaan werden behandeld minder amyloïdplaques en minder pathologisch tau.

We moeten hier precies zijn: deze bevindingen komen uit dier- en celmodellen. Wat er in een muizenneuron gebeurt, is geen exacte kopie van wat er in een menselijke neuron gebeurt. Maar de convergentie van mechanismen (minder productie van amyloïd via BACE1, meer opruiming van tau via autofagie) vormt een samenhangende biologische hypothese. Samenhangend, niet bewezen.

Sulforafaan tegen neuro-inflammatie

De derde dimensie, die in populaire artikelen bijna altijd wordt vergeten, is neuro-inflammatie.

De hersenen hebben hun eigen immuunsysteem, dat voor een groot deel bestaat uit cellen genaamd microglia. Wanneer microglia chronisch wordt geactiveerd, produceert het pro-inflammatoire cytokinen (TNF-α, IL-1β, IL-6) die de omringende neuronen beschadigen. Die chronische activering is een van de centrale processen in de pathogenese van Alzheimer.

Een werk van Qin en collega's in Pharmacological Research (2018) beschrijft hoe sulforafaan de NF-κB-route remt, de belangrijkste moleculaire schakelaar van de ontstekingsrespons, door hemoxygenase-1 te induceren. Nog interessanter: een studie van Chilakala en collega's in Neuroscience (2020) toonde aan dat sulforafaan de fagocytische activiteit van microglia herstelt wanneer deze was verstoord door oligomeren van bèta-amyloïd. Met andere woorden: het vermindert niet alleen de schadelijke ontsteking, maar geeft de immuuncellen van de hersenen ook hun reinigingsvermogen terug.

Wat dierstudies laten zien

De meest complete review tot nu toe over sulforafaan en neurodegeneratieve ziekten werd in 2020 door Schepici, Bramanti en Mazzon gepubliceerd in International Journal of Molecular Sciences (DOI: 10.3390/ijms21228637). De resultaten van de belangrijkste diermodellen van Alzheimer worden hieronder samengevat.

Wat belangrijk is in deze tabel, is geen individueel resultaat. Wat belangrijk is, is de convergentie: zeven verschillende modellen, vijf verschillende onderzoeksteams, variërende doses en toedieningsroutes, allemaal wijzen in dezelfde richting. Het is geen geïsoleerde bevinding van één enkel laboratorium.

Dit betekent niet dat het effect zich vertaalt naar mensen. De geschiedenis van de neurologie zit vol met moleculen die bij muizen werkten en bij mensen faalden. Maar het betekent wel dat de biologische hypothese goed ondersteund wordt in preklinisch onderzoek en dat het serieuze klinische onderzoeken verdient.

De eerste relevante studie bij mensen: Sedlak 2018

Voor zover de wetenschappelijke literatuur tot de datum van schrijven van dit artikel kan treden, is er slechts één gepubliceerde studie die rechtstreeks het effect van sulforafaan op de levende menselijke hersenen meet.

Deze werd uitgevoerd door het team van Sedlak aan de Johns Hopkins University en gepubliceerd in Molecular Neuropsychiatry in 2018 (DOI: 10.1159/000487639). Het is een kleine pilotstudie bij gezonde proefpersonen die zeven dagen lang oraal sulforafaan kregen. De onderzoekers maten de hersenglutathionniveaus met behulp van 7-Tesla-MRI-spectroscopie, een techniek waarmee metabolieten in specifieke regio's van de levende hersenen kunnen worden gekwantificeerd zonder de hersenen te openen.

Drie resultaten verdienen de aandacht:

• Sulforafaan verhoogde de glutathionniveaus in het bloed aanzienlijk.

• Het hersenglutathion nam consequent toe in de drie gemeten regio's: de anterieure cingulate cortex, de hippocampus en de thalamus.

• Er was een positieve correlatie tussen de glutathionniveaus in het bloed en de thalamus na de supplementatie.

Waarom dit belangrijk is bij Alzheimer

Glutathion is de belangrijkste intracellulaire antioxidant van het centrale zenuwstelsel. De uitputting ervan is een van de meest betrouwbare vroege markers van neurodegeneratie en is verlaagd bij patiënten met mild cognitief beperking, lang voordat de klinische diagnose van Alzheimer wordt gesteld.

Wat deze studie niet bewijst

Geen enkele patiënt met Alzheimer nam deel. Er werd geen cognitief resultaat gemeten. De steekproef was klein. Het is een mechanistische menselijke studie, geen bewijs van klinische werkzaamheid. Het «bewijs dat sulforafaan werkt tegen Alzheimer» noemen zou onethisch zijn. Maar het negeren ervan is dat ook.

Het gaande klinische onderzoek: NCT04213391

Er is een feit dat geen enkel populair artikel in het Spaans noemt, en dat het beeld behoorlijk verandert: er is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd klinisch onderzoek dat specifiek sulforafaan onderzoekt bij patiënten met Alzheimer.

Het is geregistreerd op ClinicalTrials.gov met de code NCT04213391. Het wordt uitgevoerd door het Second Affiliated Hospital van de Universiteit van Zhejiang in China. Het omvat 160 patiënten met prodromale tot milde Alzheimer, verdeeld over twee groepen van 80 personen. De behandelduur is 24 weken. De dosis is 2550 mg per dag. De eindpunten omvatten gestandaardiseerde neuropsychologische schalen en biomarkers in biologische monsters.

Terwijl we wachten op de resultaten, weten degenen die een familielid hebben gezien zijn persoonlijke geschiedenis geleidelijk verliezen, dat elke dag telt. Elk nieuw serieus onderzoeksveld is belangrijk. Elk redelijkerwijs gedocumenteerd mechanisme verdient vervolgonderzoek. Het onderzoek heeft nog geen gegevens gepubliceerd. Wanneer de resultaten worden gepubliceerd, wat ze ook zijn, zullen we voor het eerst direct klinisch bewijs hebben om de vraag in de titel van dit artikel te beantwoorden.

Tot die tijd is het eerlijk om te zeggen wat er wel en wat er nog ontbreekt.

Niveaus van bewijs: vastgesteld, opkomend en niet bewezen

Om de verwarring te voorkomen die zoveel populaire artikelen domineert, is het goed om de kaarten op tafel te leggen. Deze tabel vat de werkelijke stand van het bewijs samen.

Dit is precies de informatie die een arts, een diëtist of een goed geïnformeerd familielid nodig heeft om redelijke beslissingen te nemen. Geen euforie, geen afwijzing. Gegevens.

Sulforafaan in het dieet: broccolikiemen, biobeschikbaarheid en de dagelijkse realiteit

Na het lezen van al het bovenstaande rijst er een natuurlijke vraag op: hoeveel broccoli moet je eten om in de buurt van de onderzochte doses te komen?

Het korte antwoord: veel meer dan mensen denken, en met veel meer nuances dan meestal wordt vermeld.

De werkelijke hoeveelheid sulforafaan die één gram broccoli produceert, hangt af van drie variabelen die bijna niemand meet. Ten eerste het initiële glucoraphaninegehalte, dat tussen teelten tot wel tien keer kan variëren en tijdens het bewaren wordt afgebroken. Ten tweede de activiteit van myrosinase, die door hitte wordt vernietigd; broccoli meer dan twee of drie minuten in kokend water koken vernietigt vrijwel de gehele omzetting. Ten derde de aanwezigheid van intestinale of microbiële myrosinase, die bij sommige individuen het verlies van het plantaardige enzym gedeeltelijk compenseert en bij anderen niet.

Daarom gebruiken serieuze klinische onderzoeken gestandaardiseerde extracten of gevriesdroogd broccolikiemen met gecontroleerde doses. Ze gebruiken geen «schotel gestoomde broccoli».

Ik zeg dit vanuit de ervaring van iemand die verschillende familieleden in dit proces heeft begeleid: het consequent toevoegen van kruisbloemige groenten groenten aan het gezinsdieet is geen genezing. Maar het is een van de weinige toegankelijke, goedkope en contra-indicatievrije maatregelen die de wetenschappelijke literatuur ondersteunt als onderdeel van een neuroprotectief voedingspatroon. Als er een keuze moet worden gemaakt: broccolikiemen eerder dan broccolikop; rauw of licht gestoomd eerder dan zwaar gekookt; gecombineerd met mosterdzaad (dat extra myrosinase levert) eerder dan alleen. We analyseren dit in detail in ons artikel over het verlies van voedingsstoffen in groenten, en het is hier direct van toepassing: het ingrediënt kan goed zijn en het gerecht slecht als het niet met een minimum aan zorg wordt bereid.

De eigenschappen van sulforafaan en de voedingsmiddelen die het bevatten staan in onze gids over sulforafaan.

Conclusie

Wanneer je een oom- of tante-van-een-ouder ziet de banden verliezen die zijn wereld gedurende decennia vormgaven, besef je dat de preventie van cognitieve achteruitgang geen abstract onderwerp is. Het wordt in stilte opgebouwd, gedurende decennia, lang voordat de eerste symptomen optreden. En het wordt opgebouwd door veel kleine factoren bij elkaar te brengen, waarvan geen enkele op zichzelf de oplossing is.

Over sulforafaan lijkt dit een redelijke positie te zijn. De biologie is consistent. De dierstudies zijn convergent. De enige serieuze mechanistische menselijke studie bevestigt dat het molecuul inderdaad het glutathion in de hersenen verhoogt. Er loopt een klinische proef die het eerste directe antwoord zal geven. Ondertussen is het opnemen van kruisbloemige groenten en kiwissla in een gevarieerd dieet een beslissing die wetenschappelijke ondersteuning geniet voor de algemene gezondheid, zonder dat enig serieus artikel kan stellen dat het «Alzheimer voorkomt».

Dat is precies wat het bewijs vandaag de dag toelaat om te zeggen.

Voedingssupplementen zijn geen vervanging van een gevarieerde en evenwichtige voeding.